織田信長に従い武田勝頼攻め（天目山の戦）に参陣。
駿河国へ侵攻し蘆田信蕃の田中城を落とし、武田家家臣、穴山梅雪の誘降に成功し、武田氏滅亡後は、武田家の旧領駿河国を加増される。
駿府において信長を接待しているが、家康はこの接待のために莫大な私財を投じて街道を整備し宿館を造営した。
信長はこの接待をことのほか喜び、その返礼となったのが、本能寺の変直前の家康外遊となる。
堺を遊覧中に京で本能寺の変が起こった。このときの家康の供は小姓衆など少人数であったため極めて危険な状態（結果的に穴山信君は横死している。）となり、一時は狼狽して信長の後を追おうとするほどであった。しかし本多忠勝に説得されて翻意し、服部半蔵の進言を受け、伊賀国の険しい山道を越え加太越を経て伊勢国から海路で三河国に辛うじて戻った（神君伊賀越え）。
この後、天正壬午の乱で北条氏直と争ったあと和睦。
これにより武田氏旧領の甲斐国、信濃国に進出し、その大部分を所領に。